Болезнь Дауна трисомия 21 хромосомы

5 Август 2010
от

Большие неприятности из-за маленькой хромосомы

Предметом многолетних исследований профессора Терри Элтона, директора Института сердца и легких при университете штата Огайо (США), были возможные причины сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно эти исследования увенчались открытием, которое вызвало напряженный интерес коллег-специалистов. Группа профессора Элтона обнаружила, что в клетках сердца и мозга определенной группы больных имеет место повышенное (по сравнению с клетками здоровых людей) содержание некого вида молекул, именуемых малыми РНК. Вследствие этого, как показали дальнейшие исследования, в клетках сердца и мозга этих больных имеет место недопроизводство определенного белка, именуемого МеСр2. И именно это недопроизводство, по всей видимости, является причиной болезненных изменений.

Как ни странно, это открытие профессора Элтона не относилось к той области медицины, которой он занижался многие десятилетия. Болезненные изменения, о которых речь, проявлялись не в виде сердечно-сосудистых заболеваний, а в виде изменений анатомии сердца. Что же касается клеток . мозга, То там недопроизводство Упомянутого белка находило в выражение в нарушении когнитивных функций, грубо говоря в резко пониженном IQ, что тоже, понятно, не имеет отношения к сердечно-сосудистым болезням. Но именно это сочетание болезненных признаков как раз и вызвал интерес специалистов. Дело в том, что определенные изменения анатомии сердца в сочетании с пониженным IQ _ это часть большого набора признаков, который характеризует тяжелое и неизлечимое генетическое заболевание, именуемое болезнью Дауна.

Конечно, специалисты поняли это намного раньше, чем мы, — уже в тот момент, когда группа Элтона обнаружила, что гены, которые вызывают перепроизводство упомянутых выше “малых РНК” (в свою очередь вызывающих недопроизводство МеСР2), лежат на т. н. 21-й хромосоме. Словосочетание “двадцать первая хромосома” заставляет немедленно насторожиться любого генетика или грамотного врача, потому что они давно уже знают, что как раз нарушения в передаче этой хромосомы от родителей к потомству вызывают болезнь Дауна. Долгое время этого не знали. Синдром Дауна (т. е. сочетание главных характерных признаков этой болезни) был впервые описан еще в XIX веке английским врачом Лэнгдоном Дауном. Будучи одним из первых специалистов по детскому слабоумию, этот врач руководил крупнейшим в Лондоне медицинским приютом для таких детей и был, кстати, первым в Англии настойчивым борцом за гуманное к ним отношение. В 1866 году он опубликовал классический труд “Замечания об этнической классификации слабоумия”, в которой наряду с другими надуманными “этническими идиотиями” выделил также “монголоидный вид” – под этим названием болезнь фигурировала в медицинских справочниках до 1961 года, пока ее не переименовали в болезнь Дауна.

Интересно, что сын Л. Дауна Реджинальд пошел по стопам отца, заведовал тем же приютом и внес свой вклад в изучение “монголоидизма”, обнаружив специфическое для даунов изменение формы ладони и расположение линий на ней.

Эта особенность не исчерпывает список симптомов болезни. Болезнь Дауна характеризуется целым рядом физических изменений: низкий рост, короткая шея, особая округлость лица, узкий подбородок и плоская переносица, “монголоидная” складка кожи в углу глаз (т. н. эпикантус), выступающий изо рта язык (из-за малых размеров ротовой полости и утолщения корня языка), необычно широкое расстояние между большим и указательным пальцем ноги, пониженный мышечный тонус и т. д.

Но, конечно, главным и самым тяжелым являются уже упомянутые изменения анатомии сердца и умственная отсталость, которая колеблется в пределах от малой (IQ 35-50) до умеренной (IQ 50-70), а также нарушения функций щитовидной железы. Больные дети спокойны, добродушны, даже веселы, и некоторые из них впоследствии становятся “почти нормальными” людьми, есть даже список “прославленных даунов” (в котором, увы, фигурируют только артисты мюзик-холлов и кино);  но в принципе они обречены — средний срок жизни таких больных не превышает 40-45 лет, они часто умирают от лейкемии или рака яичек (хотя, что интересно и загадочно, не болеют никакими другими видами рака), а также от раннего Альцгеймера, и мужчины-дауны, как правило, бесплодны, а женщины если имеют детей, то почти всегда даунов.

Болезнь Дауна, как уже сказано, вызвана генетическими причинами. Это значит, что ребенок меняется уже на этапе зародышевого развития, и потому опознать болезнь можно еще во время беременности (хотя даже после родов зачастую трудно сразу сказать, какова будет тяжесть болезни). Частота ее появления у детей резко зависит от возраста матери — от 1: 2300 в 20 лет до 1: 100 в 40 лет. Для родителей это, как говорится, тяжелый крест, поэтому матерей, у которых обнаружен зародыш-даун, извещают об этом. Многие матери отказываются при этом от аборта, обрекая себя (и ребенка) на пожизненную трагедию, потому что лечить генетические заболевания медицина пока еще не умеет. Понятно, что любой намек на продвижение в вопросе о таком лечении вызывает большой интерес (и не только среди врачей), что и произошло в случае недавнего открытия профессора Элтона, которое, говоря предельно осторожно, как будто бы указывает на возможность нового терапевтического подхода к болезни Дауна. Однако прежде чем рассказать, в чем состоит этот новый подход, следует объяснить, какое же конкретно генетическое нарушение вызывает эту болезнь.

Напомним для начала, что молекула ДНК, на которой находятся все наши 20-25 тысяч генов, распределена в каждой из наших телесных клеток по 23 парам отрезков, именуемых хромосомами. Ученые дали им номера в зависимости от длины: хромосомы в паре номер 1 — самые длинные, в паре 2 они чуть поменьше и так далее, до 22-й пары (23-я пара — это половые хромосомы, и мы сейчас говорить о них не будем). Раньше думали, что самые маленькие хромосомы — в 22-й паре, но потом выяснилось, что это не так и что 21-я хромосома короче, однако номер уже был присвоен, увы. Итак, обе хромосомы 21-й пары — самые маленькие из всех: они содержат всего 300-400 генов каждая, состоят из 47 млн химических звеньев каждая и составляют лишь 1,5% общей длины нашей ДНК (т. е. всех хромосом).

Тем не менее, некоторые гены на них очень важны — например, ген, управляющий производством белка, который, как считается сегодня, вызывает (когда спутывается в клубок) болезнь Альцгеймера. Гены представлены в ДНК несколькими копиями, и вот установлено, что чем больше копий этого гена в 21-й хромосоме, тем раньше возникает у человека болезнь Альцгеймера. В этом месте вы наверняка вспомнили сказанное выше о ранней болезни Альцгеймера у даунов и правильно вспомнили: при этой болезни в клетках имеется лишняя копия 21-й хромосомы. Этот факт обнаружил в 1959 году другой замечательный врач, француз Жером Лежен, который посвятил свою жизнь изучению болезней, вызванных разными хромосомными аномалиями, и поиском их лечения (он, в частности, говорил, что найти лекарство против болезни Дауна будет легче, чем отправить человека на Луну), и папа Иоанн-Павел Второй в 1994 году назначил его первым президентом папской “Академии жизни” буквально накануне — ирония судьбы — смерти Лежена от рака.

Строго говоря, первой обнаружила лишнюю хромосому в клетках даунов молодой врач Марта Гутье, которой почему-то пришло в голову посчитать число хромосом у больных детей. А Лежен затем выявил, что эта лишняя хромосома именно 21-я. Такая аномалия — три 21-е хромосомы вместо двух получили название “трисомия 21″. Вообще говоря, бывают и другие виды трисомии: иногда зародыш имеет три 13-е, или три 18-е, или три 22-е и т. п. хромосомы (о половых хромосомах мы здесь не говорим), но все такие случаи кончаются либо спонтанным абортом, либо смертью ребенка в первые же дни жизни. Выживают только дети с трисомией 21, но и они живут, как мы уже говорили, не более 45 лет в среднем. Видимо, дело в размерах лишних хромосом.

Лишняя 13-я или 18-я хромосома слишком сильно нарушает биохимический баланс клеток, и организм гибнет; лишняя 21-я хромосома тоже его нарушает — вспомним страшный список симптомов болезни Дауна, — но, будучи самой маленькой, видимо, только нарушает, но не разрушает.

Как возникает такая трисомия? По прихоти биологического случая. Зародыш образуется из зародышевой клетки, получившейся при слиянии отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки. В этих двух половых клетках каждая хромосома представлена в единичном экземпляре — тогда при слиянии получится, понятно, нормальная телесная клетка, в которой всех хромосом будет, как и нужно, по паре; это и будет первая клетка будущего зародыша. Но иногда случается, что в одну из этих половых клеток попадает не одна, а две 21-е хромосомы, и тогда при слиянии с половой клеткой противоположного пола (имеющей, как и положено, только одну 21-ю хромосому) зародышевая клетка получает три 21-е хромосомы.

Так возникает трисомия 21 и, как следствие, болезнь Дауна. В 90% случаев лишняя 21-я хромосома приходит с женской яйцеклеткой, на что указывает уже отмеченная выше зависимость вероятности заболевания от возраста матери. Бывают и другого рода скверные случайности. Например, когда в одной половой клетке одна 21-я хромосома, а в другой — полторы, вместе 2,5! А то еще бывает, что одна из 21-х хромосом прибывает к зародышу лишь частично, к тому же сцепившись с хромосомой какого-то другого порядкового номера. И каждая такая аномалия сопровождается своими генетическими болезнями — например, в последнем варианте, если кусок 21-й хромосомы сцепляется с хромосомой номер 12, ребенок имеет повышенную вероятность заболеть острой лейкемией.

Напротив, если такое сцепление произойдет с хромосомой номер 14, ребенок родится вполне нормальным, не подверженным особым опасностям, но его потомок будет иметь повышенную вероятность оказаться дауном. Я же сказал: скверные игры.

Самая интересная (с точки зрения биологии) ситуация возникает, когда нарушение числа хромосом в клетке происходит не в момент слияния двух половых клеток, а несколько позже, уже на начальных стадиях развития зародыша. В этом случае часть телесных клеток получает три или две с половиной 21-й хромосомы, а другая часть — нормальную пару, причем мера аномалии меняется от клетки к клетке. Такой вид трисомии 21 называется мозаичным и тоже сопровождается признаками болезни Дауна, хотя самой разной степени тяжести, от минимальной до тяжелой (впрочем, IQ таких детей в среднем на 10-30 пунктов выше IQ детей с трисомией 21 во всех клетках тела). Вот такие неприятные истории, и все из-за загадочных свойств 21-й хромосомы.

На первый взгляд даже непонятно, о каком лечении может тут идти речь. В клетках ребенка имеется аномальное число 21-х хромосом — нельзя же влезть в каждую клетку и извлечь или добавить хромосомы до нормы. Но в действительности дело ведь не в самих хромосомах, а в тех белках, которые производятся по программам генов этих хромосом. В случае болезни Дауна — в тех белках, которые производятся по программам генов 21-й хромосомы. Можно думать — и так думали до последнего времени, — что наличие в дауновских клетках трех 21-х хромосом вместо нормальных двух ведет к перепроизводству соответствующих белков, что и является основной причиной нарушения биохимического баланса. Открытие профессора Элтона подорвало эту догму — и теперь мы можем понять его значение. Элтон показал, что некоторые белки в дауновских клетках не перепроизводятся, а, наоборот, недопроизводятся, и именно это недопроизводство (а не перепроизводство, как ранее считалось) является причиной по крайней мере некоторых когнитивных нарушений, характерных для болезни Дауна.

Может показаться, что тут есть логическое противоречие: как же так, хромосом больше — стало быть, и генов этих хромосом больше, а белков производится меньше? Объяснение этого кажущегося парадокса состоит в том, что не все гены заведуют производством белков. Некоторые из них управляют производством разных других молекул, тоже необходимых клетке, в том числе тех малых РНК, о которых мы говорили в начале этой заметки. Это верно и для генов 21-й хромосомы. И Элтон действительно обнаружил, если вы помните, что в дауновских клетках имеет место перепроизводство этих малых РНК, чего и следовало ожидать при избытке 21-х хромосом. А то, что в результате перепроизводства малых РНК белка МеСР2 в тех же клетках становится меньше, объясняется особенностями малых РНК.

Эти маленькие молекулы (вся их длина — 20-22 химических звена) выполняют в клетках несколько различных важных функций, в том числе функции регулировщиков генной активности. Когда программа развития диктует уменьшить эту активность, т. е. уменьшить количество белка, соответствующего данному гену, сразу появляется увеличенное количество малых РНК, которые разрушают те молекулы, что переносят от генов в клетку программы строительства белков — и количество этих белков тотчас уменьшается. Именно это происходит в дауновых клетках. Малые молекулы miR-105 и miR-802, перепроизводство которых обнаружил Элтон, как раз призваны природой атаковать носителей программ для белка МеСР2, и поэтому, когда этих малых молекул больше, белка становится меньше. Никакого парадокса тут нет. Напротив, все “биологично”.

А белок МеСР2, оказывается, управляет активностью двух других генов, которые связаны с развитием нервной системы зародыша. Вот и получается, что недопроизводство МеСР2 отражается на когнитивных способностях будущего ребенка.

Как мы теперь понимаем, ключом ко всей этой цепи событий являются малые РНК. С их перепроизводства все начинается. И это влечет за собой вопрос — нельзя ли повлиять на их перепроизводство? Оказывается, можно. В заключение своих исследований Элтон ввел мышам, имевшим мышиный аналог болезни Дауна, новый препарат антагонист, который подавляет работу малых РНК. И уже через семь дней после инъекции уровень МеСР2 в мозгу больных мышей повысился до уровня мышей здоровых. “Это показывает, — говорит Элтон, — что протеиновую аномалию в мозгу больных мышей можно устранить”. Вдохновляющие слова, но это, разумеется, только начало. Чтобы победить болезнь Дауна, нужно выявить все такие белковые аномалии и по возможности устранить их причины, причем до того, как в мозгу и теле будущего ребенка произойдут необратимые изменения. Но результаты Элтона указывают новый возможный путь такого воздействия — через подавление малых РНК. Быть может, именно на этом пути удастся, наконец, предотвращать болезнь Дауна, что называется, в самом зародыше?

Рафаил НУДЕЛЬМАН

Если статья понравилась, поделитесь с друзьями:


Похожие статьи:

  1. Ожирение это болезнь
  2. ГЭРБ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
  3. Болезнь Альцгеймера – поиски лечения продолжаются
  4. Средство против грусти – депрессия – женская болезнь
  5. Мир без мужчин

Комментарии закрыты.